Сегодня накоплен значительный объем доказательств деструктивного влияния возраста женщины на возможность реализации репродуктивной функции (Spira и соавт., 1998г), другими словами, способность рождения здорового, прежде всего с позиции свободного от негативного генетического груза потомства. Осознание принципиальной важности фактора возраста женщины на способность зачатия и живорождения в ЭКО на практике отразилось в то, что первый вопрос, который задает репродуктолог пациентке после знакомства, звучит примерно как: «Уточните Ваш возраст, пожалуйста.»- принимая ответ на вопрос и учитывая его не как персональную информацию, а как крайне важный клинический аспект. К слову сказать, гораздо более важный, чем, например, длительность периода безуспешного планирования.
Но вот, что с первого взгляда странно, в отношении мужчины все как раз диаметрально противоположно. Это может показаться удивительно, но, могу совершенно откровенно сказать, что в своей практике, задавая тот же вопрос мужу, я совершенно не акцентирую внимание на ответе, набивая цифры на клавиатуре чаще всего с целью соблюдения правил ведения истории болезни пары. Более того, проведя небольшой эксперимент, выяснилось, что при произношении имени пациентки, в памяти отражался ее довольно точный паспортный возраст с незначимой с практической точки зрения погрешностью. При этом возраст мужа мне почти всегда удавалось припомнить только, когда пациенты вместе посещали консультации, но и в таком случае, погрешность зачастую превышала 5 лет.
Здесь стоит задуматься. Почему так, почему нас мало заботит возраст мужчины, вступающего в протокол ЭКО?
Попробуем разобраться в этом вопросе.
Рассуждение
Итак, что мы знаем о связи возраста и мужской фертильности?
В литературе имеются доказательства, раскрывающие ассоциации возраста и бесплодия мужчины (Wiener-Megnazi Z. и соавт., 2012г), предполагается, что тенденция очерчивается у мужчин от 40 лет (de La Rochebrochard E., Thonneau P., 2003г).
Показано, что старение мужчины сопряжено со снижением как объема эякулята, так и качественных характеристик сперматозоидов, а также ростом уровня фрагментации ДНК (Hammiche F. и соавт., 2011г). В частности параметры спермограммы, особенно в отношении морфологии сперматозоидов, оказались значительно хуже у мужчин от 40 до 50 лет при сравнении мужчинами моложе 40 лет, (Girsh E. и соавт., 2008г).
На практике возрастные ухудшения показателей спермы статистически чаще требовали использование ИКСИ в рамках программы ЭКО (Luna M. и соавт., 2009г; Girsh E. и соавт., 2008г).
Между тем большинство популяционных исследований не обнаружили вклада возраста отца в частоту встречаемости хромосомной аномалии у потомства (Sloter E. и соавт., 2004г), хотя с этим утверждением согласны далеко не все (Toriello H.V. и соавт., 2008г). Показано, что частота встречаемости анеуплоидий у эмбрионов не зависела от возраста мужчины (Jonathan Kort и соавт., 2014г). Напротив, общепризнано, что частота появления анеуплоидии увеличивается с возрастом матери (Balasch J. и соавт., 2012г). При этом даже в ЭКО, при переносе визуально морфологически нормальных эмбрионов, частота встречаемости анеуплоидий возрастает прямо пропорционально увеличению возраста пациентки и в крайней возрастной группе всегда остается довольно высокой (Munne S. и соавт., 1995г). Показано, что анеуплоидии эмбрионов ответственны за значительную часть неудач в протоколах ЭКО.
В целом однако, дополнительно отцовской возраста (старше 40 лет) все же ассоциируется с более высокой частотой невынашивания беременности (Wiener-Megnazi Z. и соавт., 2012г; Dessolle L. и соавт., 2009г) и ответственен за некоторые аутосомно-доминантные заболевания, например, расстройства аутистического спектра и шизофрению у потомства (Liu K., Case A., 2011г; Wiener-Megnazi Z. и соавт., 2012г).
Между тем для правильного прогнозирования исхода циклов ЭКО только этих фактов не достаточно. С одной стороны нам хорошо известно, что методика ИКСИ, проводимая в рамках программы экстракорпорального оплодотворения создана для того, чтобы обойти низкие качественные показатели спермы партнера, с другой стороны важно понимать, как применение методик ВРТ, как известно способных корректировать значительные отклонения спермограммы отразится не только на вероятности имплантации и зачатия, но и родов живым плодом, а также частоте появления отцовских возраст-зависимых состояний.
Очевидно, что для объективности анализа необходим не только учет двух критериев:
- возраста отца
- вероятности появления здорового потомства
но и ряда других, к слову сказать, совершенно очевидных нюансов, например
- возраст матери
- составные факторы бесплодия
Важно признать, что идеальную модель для анализа, учитывающую все важные нюансы создать практически невозможно. Наиболее объективными выводами о влиянии возраста мужчины на продуктивность ЭКО можно считать результаты, полученные в модели с привлечением ооцитов донора, исключающей ооцит- индуцированный фактор (например, возраст, диагноз и пр.), кроме того подразумевающей коррекцию рецептивности эндометрия. Однако очевидно, что и эта модель не идеальна, так как, например, не учитываются все факторы женщины, вынашивающей беременность. Наверное, именно поэтому выводы, полученные даже в такой модели оказались противоречивы. Так, некоторые исследователи не выявили ни какой корреляции возраста партнера и благополучного исхода цикла ЭКО (Paulson R.J. и соавт., 2001г), другие продемонстрировали очень ограниченную ассоциацию (Whitcomb B.W. и соавт., 2011г), в то время как третьи обнаружили значимое, детерминированное возрастом мужчины снижение частоты живорождения и других важных качественных показателей эффективности ЭКО (Luna M. и соавт., 2009г; Frattarelli J.L. и соавт., 2008г).
В одном ретроспективном анализе 672 циклов ЭКО с привлечением ооцитов донора моложе 36 лет взвешивали влияние фактора возраста мужчины на качественные показатели лечебного цикла (Luna M. и соавт., 2009г). Авторы продемонстрировали следующие важные особенности, связанные с увеличением возраста партнера:
- снижение количества эмбрионов, имеющих более 7 бластомеров на 3 сутки
- снижение количества эмбрионов, развившихся до стадии бластоцисты.
- снижение количества криоконсервированных эмбрионов
- снижение частоты имплантация. Так в циклах, где мужчина был старше 60 лет, например, по сравнению с мужчинами от 50 до 59 лет (22% против 43%)
- снижение числа клинических беременностей
В этой связи вспоминается концепция того, что формирование бластоцисты в определенной степени зависит от генетического материала сперматозоида (отцовского генома), активация которого происходит примерно с четырех-восьми клеточной стадии предимплантационного развития эмбриона (Braude P. и соавт., 1988г). Отрицательная корреляция возраста мужчины и количества развивающихся бластоцист, возможно, доказывает нарушение этого фундаментального событий.
В другом исследовании, охватившем 484 цикла ЭКО с донацией ооцитов, показано, что средний отцовской возраста в циклах, где удалось достичь клинической беременности, был достоверно ниже, чем в циклах, что не завершившихся зачатием (43.2 ± 8,1 года против 46.8 ± 7,8 года).
Важно отметить, что в этих исследованиях не проводился многофакторный анализ. Например, не был учтен возраст женщины, получающей эмбрионы. Между тем есть некоторые доказательства того, что возраст женщины также обратно пропорционален частоте имплантации (Dessolle L. и соавт., 2009г), а ЭКО с участием донора ооцитов также характеризуется тенденцией к снижению эффективности после 45-и летнего возраста женщины (Toner J.P.и соавт., 2002г; Yeh J.S. и соавт., 2014г; Reis Soares S и соавт., 2005г)
Так, в другом очень крупном исследовании, с анализом 1392 циклов ЭКО с донацией ооцитов у 1083 пар наряду с признанием факта уменьшения объема порции эякулята и подвижность сперматозоидов, напротив не выявлено ни какой ассоциации возраста партнера и рождаемости. В этом исследовании производилась поправка на возраст партнерши (Whitcomb B.W. и соавт., 2011г).
Вывод
Наверное, бессмысленно утверждать, что возраст мужчины не сказывается на успешности проводимого лечения бесплодия и здоровье рожденного потомства. Нет ни одной системы органов, которая с течением процесса общего увядания живого организма лучше выполняет свою функцию, или хотя бы остается интактной к тенденциям старения. Известно, что технология ЭКО в целом очень эффективно обходит детерминированные возрастом проявления снижения качества эякулята, однако совершенно не понятно, с какой интенсивностью нарастают негативные проявления в отношении прогноза попыток решения проблем репродуктивной функции. Кроме того пока остается загадкой какой именно возраст необходимо считать переломным 40, 45, а может быть 50 или даже старше 60-и лет, когда речь идет о лечении бесплодия методами ВРТ. Еще одним не решенным, но крайне важным вопросом остается оценка риска для каждого из отцовских возраст- зависимых заболеваний, в частности для тех, которые имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
