Мультифокальная эпилептиформная активность

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ И ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ФОКАЛЬНЫЕ ЭПИЛЕПСИИ С ДЕБЮТОМ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ: ВЗГЛЯД «ВЗРОСЛОГО» ЭПИЛЕПТОЛОГА

А.С. Котов, И.Г. Рудакова, Ю.А. Белова, С.В. Котов Неврологическое отделение МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва

В исследование было включено 79 пациентов, 42 мужчин и 37 женщин, в возрасте от 18 до 56 лет.
Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3,5 лет (в среднем 2 года). Всем пациентам проводился общеклинический и неврологический осмотр, рутинная ЭЭГ или видео-ЭЭГ мониторинг, КТ или МРТ головного мозга. Наиболее частыми видами приступов были фокальные и вторично-генерализованные. Структурные изменения при нейровизуализации были выявлены у 45,6% пациентов, эпилептиформная активность на ЭЭГ — у 77,2%. Ремиссии удалось достичь у 32,9%, снижения числа приступов на 50% и более — у 25,3%.
Отсутствие эффекта или незначительный эффект был констатирован у 41,8% пациентов.
Карбамазепин, вальпроаты и топирамат были равноценно эффективны в монотерапии. Отсутствие ответа на первый антиэпилептический препарат ассоциировалось с низкой эффективностью лечения.
Ключевые слова: симптоматическая фокальная эпилепсия, дебют в детском возрасте, эффективность лечения.

Симптоматические и предположительно симптоматические фокальные эпилепсии (СФЭ) — наиболее часто встречающиеся формы заболевания в практике эпилептолога [4]. Их главным отличием от идиопатических форм эпилепсии служит доказанное или предполагаемое локальное поражение головного мозга, лежащее в основе заболевания. Благодаря бурному развитию эпилептологии в последние десятилетия наметился определенный прогресс в понимании этиологии и патогенеза эпилепсии, что привело к внесению изменений в ее классификацию, разработке новых подходов к консервативному и оперативному лечению. В клиническую практику вошел ряд современных антиэпилептических препаратов (АЭП), основной «мишенью» для которых служат, в первую очередь, фокальные приступы, отличающиеся большей резистентностью к лечению [3, 9].
При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии у больных СФЭ методом выбора может стать оперативное лечение, позволяющее, в зависимости от формы эпилепсии и объема вмешательства, избавить от приступов от 30% до 87% пациентов [16, 24, 25].
Из немедикаментозных методов практический интерес представляет электростимуляция блуждающего нерва, которая, по данным M. Ng и O. Devinsky (2004), дает положительный эффект почти в 50% случаев [18]. Тем не менее, прогноз при СФЭ продолжает оставаться серьезным [1, 3, 5, 6, 7, 13]. По данным К.Ю Мухина (2000), при височной эпилепсии — самой частой форме СФЭ— медикаментозная ремиссия достигается не более чем в 1/3 случаев [5]. Целью нашего исследования явилось изучение особенностей течения и развития заболевания, данных ЭЭГ и нейровизуализации, характера приступов и эффективности медикаментозного лечения у взрослых больных симптоматическими и предположительно симптоматическими эпилепсиями с дебютом в детском возрасте
Материал и методы:
В исследование было включено 79 пациентов, 42 мужчин и 37 женщин, в возрасте от 18 до 56 лет. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3,5 лет (в среднем 2 года).
Критерии включения в исследование:
1. установленный диагноз симптоматической или предположительно симптоматической фокальной эпилепсии;
2. дебют заболевания до 14 лет;
3. активная эпилепсия (отсутствие ремиссии заболевания) на момент обращения пациента за медицинской помощью.
Критерии исключения:
1. единичные спровоцированные и неспровоцированные эпилептические приступы;
2. наличие в структуре заболевания неэпилептических приступов.

Всем пациентам проводился общеклинический и неврологический осмотр, рутинная ЭЭГ и/или видео-ЭЭГ мониторинг (Нейрокартограф-01-МБН, МБН; ЭЭГА-21/26 Энцефалан 131-03, модификация 11, Медиком, Россия), рентгеновская компьютерная томография (КТ) («Somatom Smile», Siemens AG Medical, Германия) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) (0,5 Тесла, «Signa Contur», General Electric, США). По показаниям проводились лабораторные анализы крови и мочи, определение концентрации АЭП в плазме крови. Приступы описывались на основании классификации, предложенной комиссией по терминологии и классификации Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE) в 2001 году. Проводился анализ имеющихся у больных приступов и их частоты, данных ЭЭГ и нейровизуализации, особенностей течения заболевания, эффективности медикаментозной терапии.
Результаты:
Дебют эпилепсии. Возраст дебюта заболевания варьировал от первых дней жизни до 14 лет и составил в среднем 8,4 года.
Пики заболеваемости приходились на 1 год жизни, 7, 10 и 13 лет, совпадая, очевидно, с существенными перестройками в развивающемся организме ребенка.
Характер приступов. Следует отметить, что в первичной медицинской документации в большинстве случаев содержалось недостаточно данных: констатировался только факт наличия судорог, объясняемый преимущественно «перинатальной энцефалопатией» и «последствиями нейроинфекции». Ни в одном из случаев не было представлено детальное описание имеющихся приступов и определение типа приступов в соответствии с классификацией, ни один ребенок не начал получать АЭП в терапевтической дозе сразу после обращения к врачу. Выявленные недочеты в ведении больных, к сожалению, не позволяют обоснованно судить о клинических особенностях эпилепсии в дебюте заболевания.
На момент наблюдения наиболее часто встречались вторично-генерализованные судорожные приступы (ВГСП) — 65,8%. Большую часть из них составляли приступы без четких фокальных признаков – 45,6%. Подобная клиническая картина (наряду с игнорированием имеющихся фокальных пароксизмов) приводила к ошибочной диагностике генерализованной эпилепсии в 16,5% случаев.

Другими видами «псевдогенерализованных» (по предложению Мухина К.Ю. и соавт. (2006) [8]) приступов были атипичные абсансы, проявляющиеся в кратковременном отключении сознания с фиксацией взгляда и прекращением двигательной активности и иногда сопровождающиеся морганием, фаринго-оральными автоматизмами — 21,5%, а также эпилептический клонус, регистрируемый, преимущественно, в верхних конечностях — 6,3% случаев. Фокальные сенсорные приступы отмечались у 39,2% пациентов и в подавляющем большинстве случаев сопровождались изменением сознания. Больные описывали их как «ощущение нереальности происходящего», «мир воспринимается как через стекло», «ощущение ускорения течения времени», «тело становится каким-то чужим, как ватным». Менее характерными были сложные слуховые или зрительно-слуховые галлюцинации. Простые сенсорные приступы (без изменения сознания) встречались в единичных случаях. При трансформации фокальных приступов в ВГСП, наблюдаемой у 20,3% больных, большинство из них описывали клонические судороги лица и/или конечностей с последующим отключением сознания. Реже фокальное начало знаменовала девиация головы и глаз.

Аура, по мнению N. So (1993), в 75% процентов случаев предшествующая развитию приступов при височной эпилепсии [21], чаще всего носила характер вегетативной («что-то поднимается к голове», «накатывает на голову»). Реже встречались обонятельная («запах битых кирпичей»), вкусовая («как будто жевал автомобильную покрышку»), слуховая («странные голоса») ауры, чувство сексуального возбуждения, dejа vu.
Фокальные моторные приступы встречались у 44,3% больных. Наиболее часто больные описывали аутомоторные приступы в виде отключения сознания с продолжением деятельности («в беспамятстве варила суп в пустой кастрюле»), бессмысленных движе-
ний и обрывков речи. 67,1% пациентов имели одновременно несколько видов приступов. Наиболее типичным было сочетание фокальных моторных приступов и ВГСП. Изолированные фокальные приступы на момент наблюдения имели место лишь у 22,8% больных. Длительные периоды, свободные от приступов (продолжительностью 3—11 лет), встречались в анамнезе у 17,7% больных, включенных в исследование. В 2,5%
случаев имела место длительная медикаментозная ремиссия с рецидивом приступов после отмены лечения, у 5,1% пациентов наблюдалась «олигоэпилепсия» с редкими приступами, у 1,3% приступы возобновились после провокации (тяжелой ЧМТ). У 8,9% пациентов срыв длительной (7—11 лет) ремиссии происходил в возрастном интервале 16—18 лет без видимых причин.
Многократное увеличение количества приступов регистрировалось у 15,2% больных, что у 2,5% было обусловлено перенесенной тяжелой ЧМТ, у 3,8% — постепенным прогрессированием процессуального поражения головного мозга. У 8,9% пациентов причина резкого утяжеления течения эпилепсии оставалась неясной.
Вероятно, рецидив заболевания в юношеском возрасте может объясняться не только экзогенными причинами (употребление алкоголя, нарушение цикла сон-бодрствование), но и формированием структурного поражения головного мозга, обуславливающего генерацию приступов (мезиальный височный склероз). С учетом сказанного выше, решение вопроса об отмене терапии АЭП у больных с длительной ремиссией, перешедших под наблюдение «взрослого» невролога или эпилептолога, целесообразно отложить до окончания пубертата. Мы рекомендуем
пациентам перед прекращением лечения проведение ночного видео-ЭЭГ мониторинга, результаты которого нередко приводят к переосмыслению диагноза или констатации наличия у больного активной эпилепсии.
Нейровизуализация. Структурные изменения головного мозга по результатам МРТ и/или КТ были выявлены у 45,6% пациентов. Наиболее частыми находками были гидроцефалия (7,6%) и кисты вещества головного мозга (6,3%) (табл. 2). Патологические изменения головного мозга не являлись прогностически неблагоприятным фактором в отношении эффективности лечения (p>0,05).
Очевидно, что обнаружение изменений при нейровизуализации может трактоваться как причина эпилепсии при установлении факта причинно-следственной связи между произошедшим повреждением и развитием заболевания. В связи с этим диагноз симптоматической фокальной эпилепсии должен быть установлен при соответствии локализации структурного поражения, данных ЭЭГ и клиники приступов (рис. 5). Это согласуется с мнением S. Shorvon (1990) о том, что лежащий в основе СФЭ органический фактор может быть четко определен лишь в 30—40% случаев [19]. В настоящее время около 60% от всех зарегистрированных случаев эпилепсии относятся к разряду криптогенных [3].
Изменения на ЭЭГ. Патологические изменения на ЭЭГ были выявлены у 77,2% обследованных. Региональная эпилептиформная активность, представленная комплексами острая-медленная волна или пикволна, регистрировалась в 51,9% случаев. Региональное замедление основной активности записи в ритме тета- или дельта отмечено у 21,5% больных и наиболее часто встречалось в височных отведениях, что
является характерным ЭЭГ-паттерном височной эпилепсии [10, 12]. Значительно реже обнаруживалась генерализованная эпилептиформная активность в виде диффузных разрядов комплексов «пик-волна», часто имитирующая идиопатические формы заболевания — 12,7%. При отсутствии изменений на рутинной ЭЭГ мы рекомендовали проведение ночного видео-ЭЭГ-мониторинга, позволившего выявить эпилептиформную активность у ряда больных. В целом, у исследованных больных наличие и характер изменений на ЭЭГ достоверно не влияли на прогноз заболевания (p>0,05).
Локализационно-обусловленные формы заболевания. На основании данных обследования, височная эпилепсия была диагностирована у 31,6% больных, лобная — у 24,1%, затылочная — у 3,8%, теменная и мультифокальная — у 1,3%. В 38% случаев локализационно-обусловленную форму эпилепсии установить не удалось (рис. 6), что было связано с отсутствием патологических изменений или отсутствием корреляции между данными ЭЭГ, нейровизуализации и клинической картины. Так, по данным M. Manford и соавт. (1996), невозможно дифференцировать височную и лобную эпилепсию исключительно на основании характера приступов в связи с отсутствием достоверных различий по частоте встречаемости при этих
формах заболевания таких иктальных феноменов, как вкусовая и обонятельная аура и др. [17]
Лечение. На момент включения в исследование 98,7% пациентов получали АЭП.
Тем не менее «адекватная» (т.е. включающая АЭП, рекомендованный для лечения данной формы эпилепсии, в эффективной дозе) терапия проводилась лишь у 38%. Типичным было применение одного или, чаще, нескольких АЭП в недостаточно высоких дозах и нерациональных комбинациях. Всем обследованным больным после необходимых диагностических процедур производилась коррекция антиэпилептической терапии: ремиссия была достигнута в 32,9% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более — в 25,3%. Отсутствие эффекта или незначительный эффект был констатирован у 41,8% пациентов. В монотерапии применялись карбамазепин в дозе 600—1800 мг/сут, вальпроаты (900-3000 мг/сут) и топирамат (100-600 мг/сут). Достоверных различий по эффективности между вышеуказанными препаратами выявлено не было (p>0,05); об их влиянии на различные типы приступов не позволило корректно судить ограниченное количество наблюдений, т.к. суммарный положительный эффект монотерапии отмечался лишь в 27,8% случаев. Переход к рациональной политерапии позволил добиться положительного эффекта дополнительно у 30,4% пациентов.
Факторы, влияющие на эффективность лечения. Проводился статистический анализ влияния на эффективность лечения таких факторов, как возрастдебюта заболевания и длительность еготечения, характер приступов, форма СФЭ, наличие и адекватность предшествующейтерапии. Единственным достоверным предиктором неудовлетворительного результата лечения было отсутствие ответа напервый рационально выбранный АЭП(p<0,001), что согласуется с данными P.Kwan и M. Brodie (2000, 2001) [14,15]

Обсуждение:
Симптоматические и предположительно симптоматические фокальные эпилепсии с дебютом в детском возрасте не только оказывают влияние на здоровье ребенка, но и усложняют его социальную и трудовую адаптацию, снижают качество жизни во взрослом возрасте. К сожалению, полученные анамнестические данные вынуждают констатировать, что до обращения пациентов к эпилептологу их обследование и лечение проводились на низком уровне. Наиболее частыми ошибками было назначение неадекватных диагностических исследований, формальный подход к диагнозу, применение АЭП в заведомо низких дозах.
Следует отметить и объективные трудности при ведении больных с СФЭ. В первую очередь, это сложности обнаружения структурных изменений при проведении нейровизуализации и эпилептиформных изменений при ЭЭГ исследовании. Часто имеет место игнорирование больными и их родственниками таких видов приступов, как миоклонии, простые фокальные моторные и сенсорные пароксизмы, атипичные абсансы, что зачастую создает впечатление о «благоприятном» течении заболевания. Существенные трудности возникают при регистрации ночных приступов,
которые особенно часто встречаются у пациентов с лобной эпилепсией. Нейровизуализация обнаружила структурное поражение головного мозга у 45,6% включенных в исследование пациентов. По нашему мнению, заключение об отсутствии патологических изменений на МРТ или КТ не может носить «окончательного» характера. По данным Van Oetzen J. и соавт. (2002), почти 60% направленных на МРТ пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией получает ложно-негативные заключения, что связано с отсутствием специальной подготовки лиц, интерпретирующих результаты исследования, в области эпилептологии [23]. Для повышения информативности нейровизуализации у больных эпилепсией
А.А. Алиханов и соавт. (2006) рекомендуют проведение МРТ высокого разрешения с соблюдением ряда требований по ориентации и толщине срезов, шагу сканирования [2]. ЭЭГ-исследование выявило патологические изменения у 77,2% включенных в исследование пациентов. Подобные результаты также можно объяснить недостаточной информативностью рутинного исследования, часто дающего ложноотрицательный результат у взрослых больных [11]. В нашей работе неоценимым подспорьем были старые «бумажные» ЭЭГ, которые сохранялись больными или их родителями. Именно «детские» пленки, сделанные в дебюте заболевания, наиболее часто содержали в себе необходимую информацию. Очевидно, что при отсутствии эпилептиформных изменений на рутинной ЭЭГ необходимо проведение дополнительных исследований, особенно регистрации ЭЭГ во время сна, что, по мнению M. Steriade (1993), повышает вероятность обнаружения эпилептиформной активности [22]. В частности, по данным D.B. Sinclair и соавторов (2004), проведение ночного видео-ЭЭГ мониторинга позволило выявить эпилептиформную активность у 100% детей с лобной эпилепсией с ночными приступами и ложноотрицательными данными рутинной ЭЭГ [20].
При отсутствии патологии по данным ЭЭГ и нейровизуализации или их несоответствии клинике приступов точная локализационно-обусловленная форма заболевания может быть установлена лишь при применении дополнительных методов обследования, включающих длительную регистрацию ЭЭГ, МРТ высокого разрешения, а также методы функциональной нейровизуализации. Ограниченная доступность и высокая стоимость подобных диагностических процедур заставляет применять их в основном у пациентов — кандидатов на нейрохирургическое лечение.
После назначения терапии АЭП или коррекции предшествующего лечения у 58,2% включенных в исследование пациентов удалось добиться положительного результата. Безусловно, констатация полной ремиссии у пациентов с длительным катамнезом заболевания может проводиться не менее, чем через 5 лет с момента последнего приступа. Подтверждением этому служат и приведенные нами данные
о длительных эпизодах спонтанной или медикаментозной ремиссии с рецидивом приступов в юношеском возрасте. Причина рецидива приступов (или резкого их учащения) у данного контингента больных нуждается в более углубленном исследовании. Единственным достоверным предиктором неэффективности терапии было отсутствие ответа на первый правильно назначенный АЭП. По нашему мнению, отсутствие четкой взаимосвязи между длительностью течения заболевания, характером предшествующей терапии, типом приступов, формой СФЭ и результатом лечения
может объясняться недостаточным количеством наблюдений. Не вызывает сомнения, что для оценки потенциальной возможности достижения ремиссии у больных СФЭ необходим комплексный учет всех вышеназванных факторов.
Полученные данные иллюстрируют сложности, с которыми сталкивается эпилептолог при ведении больных с симптоматическими и предположительно симптоматическими фокальными эпилепсиями с дебютом в детском возрасте. Повысить эффективность диагностики и лечения данных форм заболевания позволит разработка новых АЭП, развитие структурных и функциональных методов диагностики и
своевременное оперативное лечение у больных с медикаментозной резистентностью.